酒石酸羅格列酮片

　　通用名稱：酒石酸羅格列酮片

　　商品名稱：酒石酸羅格列酮片

　　英文名稱：Rosiglitazone Tartrate Tablets

　　漢語(yǔ)拼音：Jiushisuanluogelietong Pian

　　產(chǎn)品介紹

　　【藥品名稱】

　　通用名：酒石酸羅格列酮片

　　漢語(yǔ)拼音：Jiushisuanluogelietong Pian

　　英文名：Rosiglitazone Tartrate Tablets

　　【成份】

　　主要組成成分 本品主要成分為酒石酸羅格列酮

　　化學(xué)名稱：（±）-5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮L（+）-酒石酸鹽

　　分子式：C18H19N3O3S?C4H6O6

　　分子量：507.51

　　【性狀】

　　本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

　　【適應(yīng)癥】

　　用于2型糖尿病。

　　單一服用本品，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。

　　對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。

　　飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運(yùn)動(dòng)均有助于提高胰島素的敏感性。因而其不僅是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療，而且對(duì)有效地保持藥物療效有重要的作用。在開(kāi)始服用本品前，應(yīng)控制影響血糖控制的病癥，如感染。

　　【規(guī)格】

　　4mg(以C18H19N3O3S計(jì))

　　【用法用量】

　　口服。糖尿病的治療應(yīng)個(gè)體化。

　　本品的起始用量為４mg/日，每日１次，每次一片。經(jīng)12周的治療后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日，每日一次或分兩次服用（早、晚各1次）。

　　本品可于空腹或進(jìn)餐時(shí)服用。

　　單藥治療 本品的起始用量4毫克/日，每日1次，每次一片。臨床試驗(yàn)表明，服用4毫克/次，每日2次可更明顯降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。

　　與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用 在使用抗糖尿病藥物的同時(shí)加服本品，毋需改變?cè)纂p胍或磺酰脲類藥物的治療劑量。

　　與磺酰脲類藥物合用 與磺酰脲類藥物合用時(shí)，本品的起始用量為4毫克/日，每日1次，每次一片。如患者出現(xiàn)低血糖，需減少磺酰脲類藥物用量。

　　與二甲雙胍合用 與二甲雙胍合用時(shí)，本品的起始用量通常為4毫克/日，每日1次，每次一片。在合并用藥期間，不會(huì)發(fā)生因低血糖而需調(diào)整二甲雙胍用量的情況。

　　最大推薦劑量 本品最大推薦劑量為8毫克/日，可單次或分2次服用。臨床研究表明，此劑量單藥服用或與二甲雙胍合用均安全有效。目前尚無(wú)本品以4毫克以上劑量與磺酰脲類藥物合用的足夠臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)表明，8毫克/日劑量降低空腹血糖和ＨbAlc最明顯。

　　老年患者服用本品時(shí)毋需因年齡而調(diào)整劑量。

　　腎損害患者單用本品毋需調(diào)整劑量；因腎損害患者禁用二甲雙胍，故對(duì)此類患者，本品不可與二甲雙胍合用。

　　若2型糖尿病患者有活動(dòng)性肝臟的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT﹥正常上限2.5倍），則不應(yīng)服用本品。（詳見(jiàn)吸收、分布、排泄-肝損害患者章節(jié)）。在開(kāi)始服用本品前，推薦患者檢測(cè)肝酶，之后需定期檢測(cè)肝功。（詳見(jiàn)注意事項(xiàng)章節(jié)）。

　　本品單片不可掰開(kāi)服用。

　　【不良反應(yīng)】

　　據(jù)國(guó)外研究資料報(bào)道：在臨床試驗(yàn)中，約4600名2型糖尿病患者接受馬來(lái)酸羅格列酮治療，其中3300人治療達(dá)6個(gè)月以上，2000人治療達(dá)12個(gè)月以上。由于馬來(lái)酸羅格列酮與本品具有相同的活性成份，國(guó)內(nèi)臨床研究表明兩者具有相似的安全性，因此，本品的不良反應(yīng)可參照馬來(lái)酸羅格列酮資料。

　　少數(shù)患者服用羅格列酮后可出現(xiàn)輕-中度的貧血和水腫，但毋需中斷羅格列酮的治療。雙盲試驗(yàn)中，貧血的發(fā)生率分別為：羅格列酮組1.9%，安慰劑組0.7%，磺酰脲類組0.6%，二甲雙胍組2.2%；水腫的發(fā)生率分別為：羅格列酮組4.8%，安慰劑組1.3%，磺酰脲類組1.0%，二甲雙胍組2.2%。羅格列酮與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時(shí)，所發(fā)生的不良反應(yīng)類型與單用羅格列酮相似。

　　羅格列酮與二甲雙胍合用，貧血的發(fā)生率為7.1%，明顯高于單用羅格列酮或與磺酰脲類藥物合用，這可能與該組病人基線血紅蛋白/血球壓積水平較低有關(guān)(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常-血液學(xué)部分)。

　　實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常

　　血液學(xué)：羅格列酮可致患者的平均血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降，且與劑量相關(guān)(個(gè)別試驗(yàn)中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達(dá)到1g/dL和3.3%)。單用羅格列酮或與二甲雙胍/磺酰脲類藥物合用時(shí)，血液學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)間和程度是相似的。羅格列酮與二甲雙胍合用組患者貧血的發(fā)生率較高，可能與羅格列酮治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關(guān)。羅格列酮亦可致白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度下降。血液學(xué)指標(biāo)降低可能與羅格列酮可增加血容量有關(guān)。

　　血脂：羅格列酮可使患者血脂指標(biāo)發(fā)生改變。(見(jiàn)臨床作用部分)。

　　血清轉(zhuǎn)氨酶：在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共有4598例患者接受本品治療，服用時(shí)間約為3600病人年，無(wú)證據(jù)表明有藥物所致的肝毒性反應(yīng)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生。

　　在安慰劑或陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平超過(guò)正常上限3倍的可逆性升高的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.2%，安慰劑組0.2%，陽(yáng)性對(duì)照組0.5%。高膽紅素血癥的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.3%，安慰劑組0.9%，陽(yáng)性對(duì)照組 1%。

　　在長(zhǎng)期開(kāi)放的臨床試驗(yàn)中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高超過(guò)正常上限3倍的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.35/100病人年,安慰劑組為0.59/100病人年，陽(yáng)性對(duì)照組為0.78/100病人年。

　　本品上市前的臨床試驗(yàn)中，無(wú)一例特發(fā)性藥物反應(yīng)性肝功能衰竭。(詳見(jiàn)注意事項(xiàng)章節(jié))。

　　【禁忌】

　　對(duì)本品過(guò)敏者、肝腎功能不全者、妊娠、哺乳期婦女以及18歲以下患者禁用。

　　【注意事項(xiàng)】

　　鑒于羅格列酮僅在胰島素存在的條件下才可發(fā)揮作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。

　　本品與胰島素或其它口服降糖藥合用時(shí)，患者有發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)，必要時(shí)可減少合用藥物的劑量。

　　排卵：本品同其它噻唑烷二酮類藥物一樣，可使伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無(wú)排卵型婦女恢復(fù)排卵。隨著胰島素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，則有妊娠的可能。

　　雖然臨床前研究發(fā)現(xiàn)本品可致激素水平失調(diào)(見(jiàn)致癌性、致突變性和對(duì)生育能力的影響章節(jié))，但此改變的臨床意義尚不清楚。一旦出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，則應(yīng)權(quán)衡是否繼續(xù)使用本品。

　　血液學(xué)：羅格列酮單藥治療或與二甲雙胍合用對(duì)照臨床試驗(yàn)中，可見(jiàn)血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降(個(gè)別試驗(yàn)中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達(dá)到1.0g/dl和3.3%)。此改變主要出現(xiàn)于服藥開(kāi)始的4-8周，而后相對(duì)保持恒定。服用羅格列酮患者可見(jiàn)輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。上述改變可能與血容量增加有關(guān)，無(wú)臨床意義(詳見(jiàn)不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)室異常章節(jié))。

　　水腫：水腫患者應(yīng)慎用本品。在健康志愿者參加的臨床試驗(yàn)中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續(xù)服用8周。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，給藥組平均血容量增加(1.8ml/kg)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2型糖尿病患者參加的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，有出現(xiàn)輕度至中度水腫的報(bào)道。(詳見(jiàn)不良反應(yīng)章節(jié))

　　鑒于噻唑烷二酮類藥物可引起液體潴留,有加重充血性心衰的危險(xiǎn)。對(duì)有心衰危險(xiǎn)的患者(尤其是合用胰島素治療者)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其心衰的癥狀和體征。(見(jiàn)心功能不全部分)。

　　心功能不全：臨床前研究表明噻唑烷二酮類藥物(包括本品)可引起血容量增加，以及由于前負(fù)荷增加所致的心臟肥大。兩項(xiàng)超聲心動(dòng)圖研究，以評(píng)估羅格列酮對(duì)2型糖尿病患者心臟的影響，結(jié)果表明患者無(wú)心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常改變。其中一項(xiàng)試驗(yàn)為服用羅格列酮4毫克/次，每日2次，連續(xù)服用52周(共86人)，另一項(xiàng)試驗(yàn)為服用羅格列酮8毫克/次，每日1次，連續(xù)服用26周(共90人)。試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)為左心室容積的改變是否等于或大于10%。心功能3級(jí)和4級(jí)(NYHA分級(jí))患者未參加該試驗(yàn)，故本品不推薦用于這類病人,除非其服用本品的預(yù)期療效超過(guò)其潛在危險(xiǎn)。

　　本品上市初期，有與血容量增加相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道(如：充血性心衰和肺水腫)。 (見(jiàn)水腫部分)

　　肝臟反應(yīng)：另一種噻唑烷二酮類化合物曲格列酮與特應(yīng)性肝臟毒性有關(guān)，在其上市后臨床使用中，曾有極少數(shù)病例出現(xiàn)肝功衰竭、肝移植或死亡。在上市前對(duì)照臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，2型糖尿病患者在曲格列酮組出現(xiàn)有臨床意義的肝酶升高(ALT>正常上限3倍)的發(fā)生率高，且有極少數(shù)病例出現(xiàn)可逆性黃疸。

　　多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共有4598例患者接受羅格列酮治療，服用時(shí)間約為3600病人年，無(wú)證據(jù)表明有藥物所致的肝毒性反應(yīng)或ALT水平升高發(fā)生。在本品上市初期，有極少的肝功異常(主要為肝酶升高)的報(bào)道。造成肝功異常的原因尚不確定。

　　在對(duì)照試驗(yàn)中，ALT水平超過(guò)正常上限3倍的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.2%，安慰劑組0.2%，陽(yáng)性對(duì)照組0.5%。服用羅格列酮患者的ALT升高均為可逆性，且與服用本品的因果關(guān)系尚不確定。

　　盡管臨床試驗(yàn)無(wú)證據(jù)表明本品引起肝臟毒性或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高，但羅格列酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與曲格列酮相似，而曲格列酮與特應(yīng)性肝臟毒性有關(guān)，曾有極少數(shù)病例出現(xiàn)肝功衰竭、肝移植或死亡。鑒于尚無(wú)一些長(zhǎng)期大規(guī)模的對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果及上市后大量臨床應(yīng)用的安全性資料以明確羅格列酮的肝臟安全性，故推薦服用本品的患者定期監(jiān)測(cè)肝功。病人開(kāi)始服用本品前，應(yīng)檢測(cè)肝酶。若2型糖尿病患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT正常上限的2.5倍)時(shí)，則不應(yīng)服用本品。對(duì)于肝酶基線正常的患者，建議在開(kāi)始服用本品后的12月內(nèi)，每?jī)蓚€(gè)月檢測(cè)一次肝功，之后定期檢查。對(duì)于本品治療前或治療中肝酶略高(ALT為正常上限的1~2.5倍)的患者，應(yīng)分析其肝酶升高的原因。對(duì)肝酶輕度升高的患者，服用本品應(yīng)慎重，適當(dāng)縮短臨床隨訪時(shí)間，增加肝酶檢測(cè)頻率，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍時(shí)，則需盡快復(fù)查肝酶。若復(fù)查結(jié)果肝酶仍大于正常值3倍以上時(shí)，則應(yīng)停止服用本品。

　　尚無(wú)資料顯示對(duì)于那些服用曲格列酮后出現(xiàn)肝臟病變、肝功異?；螯S疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出現(xiàn)黃疸的患者不宜服用本品，對(duì)于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品時(shí)，建議在服用本品前有一周的清洗期。

　　如患者出現(xiàn)疑似肝功異常癥狀(不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食和/或尿色加深)時(shí)，需檢測(cè)肝酶。患者是否繼續(xù)服藥取決于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。若出現(xiàn)黃疸，則應(yīng)停止服藥。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查

　　患者應(yīng)定期檢查血糖和HbA1c。

　　病人開(kāi)始服用本品前，應(yīng)檢測(cè)肝酶，之后宜定期檢測(cè)。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　妊娠分類C：給予妊娠早期的大鼠羅格列酮，對(duì)著床或胚胎無(wú)影響，但在妊娠中晚期給藥，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長(zhǎng)遲滯，分別給予大鼠和家兔羅格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤/日(分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量AUC的20和75倍)，未發(fā)現(xiàn)致畸作用。

　　給予大鼠羅格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盤(pán)病變。大鼠妊娠和哺乳期間連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少，新生鼠成活力下降和出生后生長(zhǎng)遲緩，但生長(zhǎng)遲滯可于青春期后改善。羅格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分別為大鼠和家兔的胎盤(pán)、胚胎/胎仔及子代無(wú)影響劑量，該劑量約相當(dāng)于人日服最大劑量AUC的4倍。

　　由于缺乏妊娠婦女用藥資料，因此，除非所獲利益大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，否則妊娠婦女不應(yīng)服用本品。

　　現(xiàn)在資料表明，妊娠期間血糖水平異?？稍黾有律鷥合忍煨曰蔚陌l(fā)生率、新生兒的發(fā)病率和死亡率，為此大多數(shù)專家推薦在妊娠期使用胰島素，以盡可能保持血糖正常。

　　對(duì)分娩的影響：尚無(wú)羅格列酮對(duì)人分娩影響的資料。

　　對(duì)哺乳的影響：大鼠乳汁中可檢測(cè)出藥物相關(guān)物質(zhì)，但本品是否經(jīng)人乳汁排出尚不清楚。由于許多藥物可經(jīng)人乳汁排出，因此哺乳婦女不宜服用本品。

　　【兒童用藥】

　　目前尚無(wú)18歲以下患者使用本品的有效性和安全性資料，故18歲以下患者不應(yīng)服用本品。

　　【老年用藥】

　　老年患者服用本品時(shí)毋需因年齡而調(diào)整劑量。

　　【藥物相互作用】

　　與其它藥物的相互作用及其它形式的相互作用。

　　經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝的藥物：體外藥物代謝試驗(yàn)表明，在臨床使用劑量下，羅格列酮不抑制主要的P450。體外試驗(yàn)資料證實(shí)，羅格列酮主要通過(guò)CYP2C8代謝，極少部分經(jīng)CYP2C9代謝。尼莫地平和口服避孕藥（炔雌醇和炔諾酮）主要經(jīng)CYP3A4途徑代謝，因此與本品（4毫克，每日2次）合用，不會(huì)對(duì)上述二藥物產(chǎn)生具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響。

　　格列本脲：對(duì)于服用格列本脲病情穩(wěn)定的糖尿病患者，本品（2毫克/次，每日2次）與格列本脲（3.75毫克/日至10毫克/日）合用7天，不會(huì)改變其24小時(shí)的平均穩(wěn)態(tài)血糖水平。

　　二甲雙胍：對(duì)于健康受試者，本品（2毫克/次，每日2次）與二甲雙胍（500毫克/日，每日2次）合用4天，不會(huì)改變本品及二甲雙胍的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

　　阿卡波糖：健康受試者服用阿卡波糖（100毫克/次，每日3次）7天，對(duì)單劑口服本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響。

　　地高辛：健康受試者連服本品（8毫克/次，每日1次）14天，對(duì)地高辛（0.375毫克/次，每日1次）的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響。

　　華法林：連續(xù)服用本品對(duì)華法林對(duì)映體的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響。

　　乙醇：服用本品的2型糖尿病患者單次飲用中等量的乙醇，不會(huì)增加其急性低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性。

　　雷尼替?。航】凳茉囌叻美啄崽娑。?50毫克/次，每日2次）4天，不會(huì)改變羅格列酮單劑口服或靜脈給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。該結(jié)果表明胃腸道pH值升高不影響本品的口服吸收。

　　配伍禁忌：無(wú)已知配伍禁忌。

　　【藥物過(guò)量】

　　目前尚缺乏人體藥物過(guò)量的資料。健康受試者單劑口服本品最高達(dá)20毫克，仍可很好耐受。一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的支持治療。

　　【臨床試驗(yàn)】

　　國(guó)內(nèi)臨床研究結(jié)果說(shuō)明本品用于治療2型糖尿病與馬來(lái)酸羅格列酮片（葛蘭素史克公司生產(chǎn)）有相似的療效和安全性。

　　【藥理毒理】

　　藥理作用

　　酒石酸羅格列酮為羅格列酮的酒石酸鹽，以下為羅格列酮的作用。

　　2型糖尿病的主要病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥。通過(guò)提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）的高選擇性、強(qiáng)效激動(dòng)劑。人體內(nèi)胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，均存在PPAR受體。本品激活PPAR-γ核受體，可參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。此外，PPAR-γ反應(yīng)基因（PPAR-γ-responsive genes）也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。臨床研究中空腹血糖（FPG）和HbAlc的檢測(cè)結(jié)果表明，該藥可改善血糖控制情況，同時(shí)伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對(duì)血糖控制的改善作用較持久，可維持達(dá)52周。

　　本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動(dòng)物模型（由于靶組織的胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖癥和/或糖耐量降低）中得到提示，可有效降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，減輕其高胰島素血癥，并可延緩db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發(fā)展。動(dòng)物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通過(guò)提高肝臟、肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而實(shí)現(xiàn)，并且在脂肪組織中使胰島素調(diào)控的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子GLUT-4的基因表達(dá)增加。本品單獨(dú)使用不會(huì)使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動(dòng)物出現(xiàn)低血糖。

　　毒理研究

　　動(dòng)物毒性：本品小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日（分別相當(dāng)于臨床最大推薦日劑量的5，22和2倍）時(shí)，均發(fā)現(xiàn)心臟增大，形態(tài)學(xué)檢查可見(jiàn)心室肥大，這可能與血容量增加導(dǎo)致心臟負(fù)荷加大有關(guān)。

　　遺傳毒性：體外細(xì)菌基因致突變?cè)囼?yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、體內(nèi)外大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)（UDS）結(jié)果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗(yàn)中，在代謝活化條件下可見(jiàn)突變率有輕度增加（約20倍）。

　　生殖毒性：本品劑量達(dá)40mg/kg/日（相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的116倍），對(duì)雄性大鼠交配和生育力無(wú)影響。本品可改變雌性大鼠的動(dòng)情周期（劑量2mg/kg/日，相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的20倍），降低雌性大鼠的生育力（40mg/kg/日，相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍），并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日（相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍）劑量下，未見(jiàn)到上述改變。本品劑量為0.6和4.6 mg/kg/日（相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，并出現(xiàn)閉經(jīng)，這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素的生成有關(guān)。大鼠懷孕早期給予本品，對(duì)著床或胚胎無(wú)影響；但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長(zhǎng)延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達(dá)3 mg/kg/日和100 mg/kg/日（分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍）時(shí)，未見(jiàn)致畸作用。大鼠給藥3 mg/kg/日時(shí)可使胎盤(pán)出現(xiàn)病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少，新生鼠生存能力下降和出生后生長(zhǎng)遲緩，但生長(zhǎng)遲緩可于青春期后恢復(fù)。本品對(duì)大鼠、家兔胎盤(pán)、胚胎/胎仔和仔代的無(wú)影響劑量分別為0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無(wú)充分和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。只有當(dāng)其潛在利益大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)性時(shí)，孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測(cè)到了羅格列酮的相關(guān)物質(zhì)，但本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經(jīng)人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用本品?，F(xiàn)有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異?？稍黾有律鷥合忍旎蔚陌l(fā)生率、新生兒的發(fā)病率和死亡率，為此大多數(shù)專家建議在妊娠期單用胰島素，以盡可能維持正常的血糖水平。

　　致癌性：小鼠摻食給予本品2年，劑量為0.4、1.5和6 mg/kg/日（高劑量相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍），未見(jiàn)致癌作用，但在1.5 mg/kg/日以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經(jīng)口給予本品2年，劑量為0.05、0.3 和2mg/kg/日[高劑量分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的10（雄性）倍和20倍（雌性）]，在0.3 mg/kg/日和更高劑量下，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發(fā)生率。上述兩種動(dòng)物上發(fā)現(xiàn)的增生反應(yīng)與本品對(duì)脂肪組織過(guò)度而持久的藥理作用有關(guān)。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】

　　據(jù)國(guó)外馬來(lái)酸羅格列酮片臨床研究文獻(xiàn)資料報(bào)道，在治療劑量范圍內(nèi)，羅格列酮的血漿峰濃度（Cmax）與藥-時(shí)曲線下面積（AUC）隨劑量增加而成比例增加，消除半衰期為3—4小時(shí)，與劑量無(wú)關(guān)。

　　吸收：羅格列酮的絕對(duì)生物利用度為99%。血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為1小時(shí)。進(jìn)食不改變本品的AUC值，但可引起Cmax下降約28%及Tmax延遲至1.75小時(shí)，此改變無(wú)明顯臨床意義，故羅格列酮在空腹或進(jìn)餐時(shí)服用均可。

　　分布：群體藥代動(dòng)力學(xué)表明，羅格列酮的平均口服分布容積（Vss/F）大約為17.6升（±30%）。約99.8%的羅格列酮與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合。

　　代謝：羅格列酮可被完全代謝，無(wú)原形藥物從尿中排出，其主要代謝途徑為N-脫甲基和羥化后與硫酸和葡萄糖醛酸結(jié)合。由于在循環(huán)中所有代謝產(chǎn)物的活性均明顯弱于原形化合物，故對(duì)胰島素增敏作用甚微。

　　體外研究表明，羅格列酮主要經(jīng)P450同功酶CYP2C8代謝，經(jīng)CYP2C9代謝僅占很小部分。

　　排泄：口服或靜脈給予[14C]馬來(lái)酸羅格列酮后，約64%從尿中排出，約23%從糞便中排出。[14C]相關(guān)物質(zhì)的血漿半衰期范圍為103—158小時(shí)。

　　2型糖尿病患者群體藥代動(dòng)力學(xué)

　　共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年齡35-80歲)參加了3項(xiàng)大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)，其群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，馬來(lái)酸羅格列酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響?？诜宄始翱诜€(wěn)態(tài)分布容積均隨體重增加而增加。若患者體重在50-150公斤范圍內(nèi)，其口服清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積的變化不大于1.7倍和2.3倍。此外，馬來(lái)酸羅格列酮的口服清除率受體重和性別的影響，女性患者大約低15%。

　　特殊人群

　　年齡：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明(716名受試者年齡小于65歲；331名受試者大于65歲)，馬來(lái)酸羅格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡的影響。

　　性別：相同體重下，女性患者(405人)的平均口服清除率較男性患者(642人)低大約6%。

　　馬來(lái)酸羅格列酮單服或與二甲雙胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。馬來(lái)酸羅格列酮與二甲雙胍合用時(shí)的療效不存在性別差異。

　　單服馬來(lái)酸羅格列酮，女性患者的療效較男性顯著，究其原因，在相同體重指數(shù)(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶點(diǎn)PPARγ在脂肪組織中表達(dá)，因而至少可部分解釋本品在女性患者中療效顯著的原因。而肥胖患者則不存在此性別差異。由于糖尿病患者的治療應(yīng)個(gè)體化，故毋需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整。

　　肝損害患者：與健康受試者相比，伴中、重度肝臟疾患的2型糖尿病患者服用馬來(lái)酸羅格列酮后，未結(jié)合藥物的口服清除率明顯降低，由此導(dǎo)致血中未結(jié)合藥物的峰濃度(Cmax)和AUC0-inf分別增加了2和3倍，且消除半衰期亦延長(zhǎng)2小時(shí)。

　　若2型糖尿病患者有活動(dòng)性肝臟疾患的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT>正常上限2.5倍)時(shí)，則不應(yīng)服用本品。(詳見(jiàn)注意事項(xiàng)章節(jié))。

　　腎損害患者：對(duì)輕至重度腎功能損害或需血液透析的患者，馬來(lái)酸羅格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與腎功能正常者相比，無(wú)顯著臨床差異，故毋需進(jìn)行劑量調(diào)整。因腎損害患者禁服二甲雙胍，故對(duì)此類患者本品不可與二甲雙胍合用。

　　種族：對(duì)白種人、黑種人和其他種族人群的研究表明，馬來(lái)酸羅格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受種族的影響。

　　兒童使用：目前尚無(wú)兒童使用本品的有效性及安全性資料。

　　國(guó)內(nèi)臨床研究資料表明，本品與馬來(lái)酸羅格列酮具有相似的安全性和療效，單次口服8mg馬來(lái)酸羅格列酮（葛蘭素史克公司生產(chǎn)）與單次口服相同劑量的本品具有生物等效性。

　　【貯藏】遮光，25℃以下干燥處保存。

　　【包裝】鋁塑泡罩包裝。7片/板，1板/盒；7片/板，2板/盒。

　　【有效期】24個(gè)月。

　　【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH06932008

　　【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20080406